Dziedziczna miopatia metaboliczna i hemoliza z powodu mutacji w aldolazie A

W swoim Krótkim Raporcie (25 kwietnia), Kreuder et al. zgłosić zaostrzenie rabdomiolizy przez gorączkę i zasugerować termolabilność zmutowanego enzymu jako możliwą przyczynę wzrostu. Dodatkowym lub alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że warunki stresu metabolicznego, które powodują gorączkę, również głęboko zmieniają metabolizm energetyczny, w szczególności powodując dramatyczne przyspieszenie beztlenowej glikolizy 2, 3, które występuje głównie w mięśniach szkieletowych. Podniesienie temperatury ciała również zwiększa zużycie tlenu i jednocześnie zwiększa zapotrzebowanie energetyczne całego organizmu. Interleukina-1 i czynnik martwicy nowotworów są dwiema bliskimi cytokinami, które leżą u podstaw tej stereotypowej reakcji na zapalenie lub infekcję.2.3 Większe uzależnienie od szlaku, którego pojemność jest ograniczona przez wadliwy enzym, może zaostrzyć lokalny deficyt energetyczny w mięśniach i mięśniach. prowadzić do rabdomiolizy. Ponadto można ocenić rolę termoaktywności enzymu w tym zjawisku lepiej, testując w temperaturze bliższej fizjologicznej niż 56 ° C. Wreszcie, chociaż poziomy ATP były niższe niż normalna średnia, pula ATP zmienia się tak szybko (1400 razy dziennie) ze względu na jej mały rozmiar4, że ta miara stanu energii jest stosunkowo niewrażliwa.
Alexander Kopp, MD
Bruce R. Bistrian, MD, Ph.D.
Szpital New Deaconess w Bostonie, MA 02215
4 Referencje1. Kreuder J, Borkhardt A, Repp R i in. Wrodzona miopatia metaboliczna i hemoliza z powodu mutacji w aldolazie A. N Engl J Med 1996; 334: 1100-1104
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Flores EA, Istfan N, Pomposelli JJ, Blackburn GL, Bistrian BR. Wpływ interleukiny-1 i czynnika martwicy nowotworów / cachectin na obrót glukozy u szczurów. Metabolism 1990; 39: 738-743
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Tredget EE, Yu YM, Zhong S, i in. Rola interleukiny i czynnika martwicy nowotworów w metabolizmie energetycznym królików. Am J Physiol 1988; 255: E760-E768
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Flatt JP. Biochemia wydatków na energię. W: Bray GA, wyd. Najnowsze postępy w badaniach nad otyłością. II. Materiały z II Międzynarodowego Kongresu Otyłości. Westport, Conn .: Food & Nutrition Press, 1978: 211-28.
Google Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Jesteśmy wdzięczni dr. Kopp i Bistrian za interesujące komentarze. Rzeczywiście, niektóre z naszych klinicznych obserwacji z ostatnich siedmiu miesięcy mogą potwierdzać ich sugestię, że przyspieszenie beztlenowej glikolizy za pośrednictwem cytokin może nasilać niedobór ATP i przyczyniać się do rabdomiolizy u naszego pacjenta z niedoborem aldolazy A. W międzyczasie chłopiec miał trzy epizody bólu mięśniowego z niezdolnością do chodzenia i podniesienia poziomu kinazy kreatynowej do 2482 IU na litr podczas drobnych infekcji górnych dróg oddechowych z jedynie umiarkowaną gorączką lub brakiem, co wskazuje, że rabdomioliza obserwowana podczas infekcje gorączkowe mogą nie być spowodowane wyłącznie termolabilnością enzymu. W zakażeniach wirusowych odnotowano zależne od cytokin zmiany w metabolizmie glukozy w mięśniach.1 Jednakże mogą istnieć inne mechanizmy związane z rabdomiolizą z powodu niedoboru aldolazy A Na przykład właściwości wiążące F-aktyny tego enzymu wydają się odgrywać ważną rolę w strukturalnej organizacji filamentów aktynowych.2,3
Mierzyliśmy zawartość ATP w świeżych erytrocytach, ponieważ metoda ta jest powszechnie stosowana i zalecana do określania stanu energetycznego i skutków metabolicznych zmienionych szlaków biochemicznych w krwinkach czerwonych. Wyniki nie zmieniły się, gdy inkubowano niedobór aldolazy-A i normalne erytrocyty do trzy godziny przed ustaleniem ATP w celu zapewnienia równowagi obrotu ATP. Badania dotyczące termostabilności aldolazy przeprowadzono w 56 ° C zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami dwóch powiązanych pacjentów z niedotłuszczeniem aldolazy niemięśniowej, którzy również posiadali termolabilne białko A aldolazy. U tych pacjentów zaatakowano tylko mniej rozległe z dwóch miejsc oddziaływania między podjednostkami aldolazy A. Jednakże zarówno hemolizaty, jak i zmutowany enzym ulegający translacji in vitro wykazały całkowitą utratę aktywności enzymatycznej jedynie w temperaturze 40 ° C.5.
Joachim Kreuder, MD
Reinald Repp, MD
Fritz Lampert, MD
Justus-Liebig University, D-35385 Giessen, Niemcy
5 Referencje1. Virkamaki A, Puhakainen I, Koivisto VA, Vuorinen-Markkola H, Yki-Jarvinen H. Mechanizmy wątrobowej i obwodowej insulinooporności podczas ostrych zakażeń u ludzi. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 673-679
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Knochel JP. Mechanizmy rabdomiolizy. Curr Opin Rheumatol 1993; 5: 725-731
Crossref MedlineGoogle Scholar
3. Wang J, Morris AJ, Tolan DR, Pagliaro L. Molekularna natura aktywności aldolazy wiążącej F-aktynę ujawniła się z mutantami ukierunkowanymi na miejsce. J Biol Chem 1996; 271: 6861-6865
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Miwa S, Luzzatto L, Rosa R, i in. Zalecane metody dla dodatkowej analizy enzymu czerwonych krwinek (pirymidyna 5 -nukleotydaza) i oznaczania krwinek czerwonych adenozyny-5 -trifosforanu, 2,3-difosfoglicerynianu i zredukowanego glutationu. Clin Lab Haematol 1989; 11: 131-138
Crossref MedlineGoogle Scholar
5. Kishi H, Mukai T, Hirono A, Fujii H, Miwa S, Hori K. Ludzki niedobór aldolazy A związany z niedokrwistością hemolityczną: termolabilna aldolaza z powodu pojedynczej mutacji zasadowej. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 8623-8627
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Powołanie się na artykuł (1)
[przypisy: noni, ambrisentan, busulfan ]
[przypisy: ataksja friedreicha, wrotniewscy koszalin, reporter augustowski ]