Nieprawidłowości kliniczne i genetyczne u pacjentów z ataksją Friedreicha ad 5

Ponadto, mierzyliśmy liczbę powtórzeń GAA dokładniejszą techniką niż ta zastosowana w początkowym raporcie, aby sprawdzić, czy wielkość ekspansji GAA koreluje z ciężkością choroby lub obrazem klinicznym, jak w przypadku innych chorób związanych z ekspansją trinukleotydów, takich jak dystrofia miotoniczna. i choroba Huntingtona, czy zamiast tego wystąpił całkowicie lub nie mający wpływu na objawy kliniczne, gdy osiągnięto próg wielkości mutacji, tak jak w przypadku kruchego zespołu upośledzenia umysłowego. Osiemdziesiąt procent badanych pacjentów miało co najmniej jedną ekspansję GAA w genie frataksyny; ten wynik był oczekiwany, ponieważ ataksja Friedreicha jest główną przyczyną postępującej autosomalnej recesywnej ataksji. Kryteria diagnostyczne dla ataksji Friedreicha zostały precyzyjnie określone 3 i sądzono, że ataksja Friedreicha jest jednorodną jednostką kliniczną. Kryteria obejmowały dziedziczenie autosomalne recesywne, początek przed 25 rokiem życia, brak odruchów kończyn dolnych i obecność znaków piramidowych. Rzeczywiście, wszyscy pacjenci, którzy spełnili te kryteria, mieli ekspansję GAA. Ekspansja była obecna na obu allelach u 94 procent tych pacjentów i na jeden allel w 6 procentach. Uważa się, że ci ostatni pacjenci mają mutację punktową na swoim allelu niewykorzystanym, jak wcześniej wykazano w kilku rodzinach.
Chociaż są bardzo specyficzne, te kryteria diagnostyczne nie wydają się wystarczająco czułe, ponieważ około jednej czwartej pacjentów, którzy byli homozygotami pod względem rozwoju, nie miało co najmniej jednego z nich. Istnieje szersze spektrum kliniczne w ataksji Friedreicha niż wcześniej uznano. Późny początek nie jest rzadkością u pacjentów z homozygotyczną ekspansją; 19 naszych pacjentów (14 procent) miało początek między 26 a 51 rokiem życia. Odruchy mogą być zatrzymane w kończynach dolnych, jak zaobserwowano u 13 pacjentów, a w 4 były energiczne. Analizy sprzężeń w kilku rodzinach 10-13 zasugerowały, że takie wariantowe prezentacje kliniczne mogą być alleliczne z ataksją Friedreicha.
Analiza kliniczna pacjentów z ataksją móżdżkową o wczesnym początku i zatrzymanymi odruchami sugerowała, że różniły się one od pacjentów z ataksją Friedreicha z powodu braku kardiomiopatii i atrofii wzrokowej, 6 z atrofią móżdżku na obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (11 z 14 pacjentów), 9 i dłuższy czas, zanim zostanie zamknięty na wózku inwalidzkim (33 . 19 lat6 lub 21 . 11 lat, 9 w porównaniu z 6 . 0,4 lat w ataksji Friedreicha9). Wśród naszych pacjentów 10, którzy prezentowali kliniczne i elektrofizjologiczne cechy ataksji móżdżkowej o wczesnym początku i z zatrzymanym odruchem, miało w rzeczywistości ataksję Friedreicha z małymi ekspansjami GAA. Nietypowe objawy (takie jak upośledzenie umysłowe) były rzadko obserwowane i prawdopodobnie nie są częścią fenotypu ataksji Friedreicha.
Wielkość ekspansji była bardzo zróżnicowana wśród pacjentów, w obrębie i pomiędzy rodzinami. Szeroka gama powtórzeń GAA, od 120 do 1700, odzwierciedla niestabilność ekspansji podczas transmisji, która jest charakterystyczna dla wszystkich mutacji z dużymi ekspansjami powtórzeń trinukleotydów.14 Wielkość ekspansji ataksji Friedreicha jest podobna do tej występującej w niestabilności Zespół X i dystrofia miotoniczna, w której ekspansja leży w nieulegającym translacji regionie odpowiadającego transkryptu.14 Jest jednak większa niż w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak autosomalne dominujące ataksje móżdżkowe wynikające z translacji ekspansji CAG15,16, które prowadzą do toksyczności nieprawidłowe białko.17
Korelacja między rozmiarem ekspansji GAA a wiekiem przy wystąpieniu choroby dowodzi, że ekspansja jest przyczyną choroby, a nie jest związana z nierównowagą sprzężenia z inną, niezidentyfikowaną mutacją zlokalizowaną gdzie indziej w niekodującej części genu frataksyny.
[więcej w: cefepim, agaricus, noni ]
[patrz też: ataksja friedreicha, wrotniewscy koszalin, reporter augustowski ]