Nieprawidłowości kliniczne i genetyczne u pacjentów z ataksją Friedreicha ad 6

Wielkość mniejszej ekspansji GAA jest silnie skorelowana z wiekiem i początkiem progresji choroby. Liczba powtórzeń allelu z mniejszą ekspansją stanowi około 50 procent zmienności wieku na początku, w porównaniu z mniej niż 20 procentami dla allelu o większej ekspansji. Poszczególne warianty są jednak duże, a ponad 30 procent wariancji wynika z nieznanych czynników, więc wartość predykcyjna rozmiaru rozszerzenia jest ograniczona. Autosomalne recesywne dziedziczenie sugeruje, że mutacja powoduje utratę funkcji. Ten pogląd jest poparty obserwacją znacznie obniżonych poziomów transkryptu frataksyny w limfoblastach od pacjentów2 oraz faktem, że u niektórych pacjentów heterozygotycznych pod względem ekspansji, drugi allel przenosi mutacje, które powodują wyraźną utratę funkcji przez zakłócanie dojrzewanie lub translacja matrycowego RNA (mRNA) frataksyny. Konsekwencja ekspansji ataksji Friedreicha jest podobna do tej w zespole łamliwego chromosomu X, gdzie wykazano brak mRNA FMR1, białko lub oba .8,19 W dystonii miotonicznej jest mało prawdopodobne, aby ekspansja powodowała prostą utratę funkcji. Jeśli wystąpiłaby utrata funkcji, można by oczekiwać mutacji punktowych o podobnych skutkach u niektórych pacjentów. W ataksji Friedreicha korelacja obserwowana pomiędzy nasileniem klinicznym a rozmiarem ekspansji w mniejszym allelu sugeruje, że małe ekspansje nie hamują całkowicie transkrypcji lub dojrzewania mRNA frataksyny i pozwalają na zasadniczą resztkową ekspresję białka frataksyny. Powyżej pewnego progu, prawdopodobnie powyżej 700 powtórzeń GAA, ekspresja resztkowa jest zbyt niska, aby wpłynąć na obraz kliniczny. W konsekwencji ilość frataksyny napędzana jest głównie przez mniejszy allel.
Zarówno liczba powtórzeń GAA, jak i czas trwania choroby wpływają, w różnych proporcjach, na objawy związane z ataksją móżdżkową. Hipertroficzna, najczęściej koncentryczna kardiomiopatia została uznana za swoistą dla rozpoznania ataksji Friedreicha i występowała u niemal wszystkich pacjentów z klasyczną ataksją Friedreicha badaną za pomocą echokardiografii.20 Wykazaliśmy, że jej częstotliwość rośnie wraz z rozmiarem GAA, podobnie jak Częstotliwość odpowiedzi podeszwowej prostownika i deformacje szkieletu. Korelacja pes cavus i skoliozy z rozmiarem GAA może odzwierciedlać wczesny początek neuropatii obwodowej. Powiązanie kardiomiopatii z dużymi ekspansjami jest ważne dla prognozy, ponieważ powikłania kardiomiopatii są częstą przyczyną zgonu w ataksji Friedreicha. Sugeruje to również, że chociaż mRNA frataksyny jest wysoce eksprymowany w sercu, prawdopodobnie istnieje próg resztkowego aktywnego białka, poniżej którego pojawia się kardiomiopatia.
Obecność innych objawów, takich jak odpowiedź prostownika podeszwowego i osłabienie oraz wyniszczenie w kończynach dolnych, została określona częściowo przez liczbę powtórzeń GAA i czas trwania choroby, podczas gdy częstotliwość dyzartrii, zmniejszone poczucie wibracji, zwieracz zaburzenia lub trudności z przełykaniem, a strata słuchu lub wzroku była związana z wydłużeniem czasu trwania choroby
[hasła pokrewne: Leukocyturia, noni, Enterolhurtownia portfeli ]
[podobne: kostniak leczenie, bazylia zgorzelec, mefedron zjazd ]