Nieprawidłowości kliniczne i genetyczne u pacjentów z ataksją Friedreicha

Ataksja Friedreicha, autosomalne recesywne zaburzenie neurodegeneracyjne, jest najczęstszą dziedziczną ataksją. Szacowana częstość jego występowania w populacjach europejskich wynosi na 50 000. W 1988 locus defektu genetycznego zmapowano na chromosomie 9.1. Ostatnio zidentyfikowano gen frataksyny kodujący białko o nieznanej funkcji i, co zaskakujące, większość mutacji okazała się niestabilną ekspansją powtórzenia GAA w pierwszym intronie. 2 Dziewięćdziesiąt cztery procent pacjentów z klasyczną postacią choroby okazało się homozygotami pod względem ekspansji GAA. Przyczynową rolę mutacji w genie frataksyny udowodniono poprzez identyfikację rzadkich heterozygotów złożonych z ekspansją w jednym allelu i mutacją punktową w innym.2 Główną cechą ataksji Friedreicha jest ataksja wszystkich czterech kończyn, związana z dyzartrią móżdżkową, brakiem odruchów w kończynach dolnych, utratą czucia i znakami piramidalnymi. Początek objawów występuje zwykle przed 20 rokiem życia, a postęp choroby jest nieubłagany. Deformacje szkieletowe i kardiomiopatię stwierdza się u większości pacjentów, u których występuje również zwiększona częstość upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy. Obecność tych znaków silnie sugeruje ataksję Friedreicha.
Kryteria diagnostyczne zostały zweryfikowane przez Hardinga3 w celu włączenia pacjentów z początkiem do 25 roku życia i wzięcia pod uwagę niepełnej prezentacji klinicznej u pacjentów, u których czas trwania choroby był krótszy niż pięć lat. Rodziny z co najmniej dwoma pacjentami spełniającymi te kryteria ujawniły powiązanie z chromosomem 9q13,1,4, chociaż autosomalny recesywny niedobór witaminy E może wywoływać podobne objawy.5 Istnienie pacjentów z autosomalnie recesywną ataksją móżdżkową, którzy mieli nietknięte odruchy ścięgniste6-8 lub chorobę późnego początku9, ale z wiązaniem z chromosomem 9q1310-13 sugerował, że spektrum kliniczne jest szersze niż wcześniej sądzono.
Przebadaliśmy 187 pacjentów z postępującą ataksją w celu rozszerzenia GAA w genie frataksyny. U 140 pacjentów homozygotycznych pod względem ekspansji zmierzyliśmy wielkość powtórzeń i zbadano korelacje fenotyp-genotyp.
Metody
Pacjenci i rodziny
Przebadaliśmy 187 pacjentów ze 147 rodzin, wybranych, ponieważ mieli postępującą, nieodmienną ataksję móżdżkową o udowodnionym lub możliwym dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, do ekspansji GAA w genie frataksyny. Płodność została udokumentowana w 21 rodzinach, a 75 pacjentów nie miało dotkniętych chorobą krewnych. Wszystkich oprócz 10 pacjentów początkowo skierowano do Fédération de Neurologie w szpitalu Salp.tri.re w Paryżu lub do Departamentu Neurologii w szpitalu St. Pierre na francuskiej wyspie Reunion na Oceanie Indyjskim i zbadano między majem 1990 r. A marcem 1996 r. Wszyscy pacjenci byli badani przez jednego z autorów zgodnie ze standardowym protokołem i rejestrowano wiek wystąpienia objawów, postęp choroby i objawy kliniczne związane z ataksją móżdżkową. Zgodnie z podstawowymi kryteriami diagnostycznymi 3 103 pacjentów miało typową ataksję Friedreicha. Pacjenci w tej grupie mieli czas trwania choroby wynoszący co najmniej pięć lat, z początkiem objawów przed osiągnięciem wieku 25 lat, postępującą ataksją chodu i kończyn, nieobecnymi szarpnięciami na kolanach i kostkach oraz prostymi odpowiedziami prostowników
[przypisy: chloramfenikol, Leukocyturia, flexagen ]
[przypisy: nerwica zoladka objawy, białko bence jonesa, nowotwór płaskonabłonkowy ]